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Analyse des génomes : identifier les facteurs héréditaires de l'autisme

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Message par Enfant sauvage d'Asperger le Dim 19 Jan 2020 - 10:44

Une analyse exceptionnelle des génomes permet d'identifier les facteurs de risque héréditaires de l'autisme

par Nicholette Zeliadt / 25 février 2019

Une nouvelle analyse de l'ADN de plus de 20 000 personnes autistes a permis d'identifier 12 régions du génome qui abritent des facteurs de risque héréditaires de cette condition. Les résultats sont publiés aujourd'hui dans "Nature Genetics" 1.

Cette étude est la plus vaste exploration jamais réalisée des variantes héréditaires qui influent sur le risque d'autisme. Elle se concentre sur les variantes communes - celles qui sont présentes dans au moins 1 % de la population générale.

Les mutations rares et spontanées ne représentent qu'environ 10 % des cas d'autisme, et elles ne peuvent expliquer pourquoi l'autisme est héréditaire ; par contre, on pense que les variantes courantes représentent jusqu'à la moitié du risque d'autisme.

Jusqu'à présent, la plus grande tentative de relier les variantes courantes à l'autisme a porté sur environ 7 400 personnes atteintes. Publiée en 2017, cette étude n'a identifié qu'un seul candidat possible, sur le chromosome 10.

En novembre 2017, la même équipe a publié la nouvelle étude sur le serveur de prépublication bioRxiv. Dans cette étude, ils ont lié cinq nouvelles régions à l'autisme et sept autres à la fois à l'autisme et à une autre condition du cerveau ou à un trait cognitif.

Néanmoins, les nouveaux résultats représentent la " pointe de l'iceberg " pour les variantes courantes impliquées dans l'autisme, car l'étude est de petite taille par rapport à celles qui portent sur d'autres troubles psychiatriques, explique le cochercheur principal Anders Børglum, professeur de génétique médicale à l'Université d'Aarhus au Danemark. La plus grande étude des variantes liées à la schizophrénie, par exemple, comprend 37 000 personnes atteintes de cette maladie.


Des régions clés

Børglum et ses collègues ont analysé l'ADN de 13 076 personnes autistes et de 22 664 témoins inscrits au projet iPSYCH, une étude sur le risque génétique de cinq troubles du cerveau dans la population danoise. Ils ont également intégré les données de 5 305 personnes autistes et d'un nombre égal de témoins d'un projet international similaire, le Psychiatric Genomics Consortium.

L'équipe a utilisé un outil appelé PsychChip pour révéler les variations d'une seule lettre du code génétique dans 9,1 millions de sites du génome. Elle a effectué une étude d'association pangénomique (GWAS), à la recherche de variantes à une seule lettre qui se produisent plus fréquemment chez les personnes autistes que chez les témoins. Ils ont découvert que 88 variantes sont associées à l'autisme.

Ils ont confirmé 53 de ces variantes dans un échantillon indépendant de 2 119 personnes autistes et d'environ 142 000 témoins. En appliquant des critères statistiquement rigoureux, ils ont identifié cinq variantes en tout qui répondent à la définition d'un facteur de risque d'autisme. Chaque variante exerce un petit effet - modifiant le risque de l'affection de 20 % ou moins.

" Ils ont une bonne réplication ici, donc ces résultats sont plutôt robustes ", dit Tinca Polderman, professeur adjoint de génétique des traits complexes à la Vrije Universiteit Amsterdam aux Pays-Bas, qui n'a pas participé à l'étude. Ce type de réplication est la norme d'excellence dans le domaine, dit-elle, mais c'est la première fois qu'elle est réalisée avec succès dans le cadre d'une étude d'évaluation globale de l'autisme.

Lorsque les chercheurs ont comparé leurs variantes de l'autisme avec les données de l'étude d'évaluation globale de l'autisme pour 234 autres traits ou affections, ils ont constaté un chevauchement important avec les variantes impliquées dans la schizophrénie, la dépression, l'intelligence élevée et le haut niveau d'instruction. Leur analyse du chevauchement a révélé sept autres variantes qui ont dépassé leur seuil rigoureux de risque d'autisme.

"Certaines [nouvelles variantes] sont liées à l'autisme et à ces autres phénotypes, et d'autres ne sont liées qu'à l'autisme ", explique le cochercheur principal Mark Daly, chef de l'Unité de génétique analytique et translationnelle du Massachusetts General Hospital à Boston.

Vrai et significatif

Les variantes nouvellement identifiées se trouvent dans ou près de 15 gènes, dont beaucoup sont exprimés dans le cerveau. Le plus fortement impliqué est KCNN2, un gène qui contrôle le flux d'ions potassium dans les neurones. Et certains de ces gènes, dont KMT2E et PTBP2, sont connus pour être porteurs de mutations de novo impliquées dans l'autisme.

Plusieurs de ces gènes sont exprimés au cours du développement mi-fœtal, lorsque les gènes de l'autisme sont généralement les plus actifs.

"C'est une très bonne validation que ce qu'ils détectent est vrai et significatif, même si les tailles d'effet sont petites", dit Hakon Hakonarson, directeur du Centre de génomique appliquée à l'Hôpital pour enfants de Philadelphie, qui n'a pas participé à l'étude.

Néanmoins, les variantes de l'autisme que les chercheurs ont signalées ne sont pas nécessairement causales. Avec l'augmentation de la taille des échantillons, les chercheurs devraient pouvoir mieux établir celles qui le sont, estime Thomas Bourgeron, professeur de génétique à l'Institut Pasteur de Paris, qui n'a pas participé à l'étude. "Très bientôt, nous verrons ce qui n'est pas correct et ce qui l'est moins", dit-il.

Les chercheurs ont également comparé les modèles de variantes chez les personnes autistes avec et sans déficience intellectuelle.

Ils ont déterminé statistiquement la mesure dans laquelle des variantes communes expliquent les traits de chaque groupe et ont constaté que ces variantes exercent une plus grande influence sur le risque d'autisme chez les personnes qui n'ont pas de déficience intellectuelle.

Ce résultat concorde avec l'observation que les mutations rares et de novo de l'autisme se retrouvent principalement chez les personnes dont l'intelligence est inférieure à la moyenne.

Les chercheurs ont calculé un " score de risque polygénique " pour chaque participant en additionnant les effets de leurs variantes communes. Les personnes dont le score se situe dans le 10e percentile supérieur ont près de trois fois plus de chances d'être atteintes d'autisme que celles qui se situent dans le 10e percentile inférieur, ont-ils constaté.

Un nombre encore plus important d'échantillons devrait améliorer le pouvoir prédictif des scores de risque polygénique et pourrait même permettre aux chercheurs de repérer les variantes qui distinguent les personnes atteintes de différentes formes d'autisme, explique M. Børglum.

Références:

  1. Grove J. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2019) Abstract

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C'est quoi être autiste ?
C'est réfléchir à la manière dont je vais te casser le bras si tu poses ta main sur mon épaule encore une fois...
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Message par FeuFollet le Dim 19 Jan 2020 - 22:10

Le séquençage à haut débit permet d identifier 25 à 30% des TSA. Le reste est polygénique, multifactoriel et environnemental.😉
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